王意如 刘世坤 刘玉兰 彭小芝（中南大学湘雅三医院，长沙市 410013）
摘要 目的：寻找国人肾移植受者术后早期CsA峰值（C2）的理想治疗窗浓度范围。方法：用特异性荧光偏振免疫法测定58例肾移植受者全血CsA峰值浓度，并按术后不同时间和临床诊断分组比较。结果：肾移植后应用三联免疫抑制治疗中，理想的CsA峰值治疗窗浓度范围为：术后1月内1274.51±271.25ng/ml，术后2月内1328.59±197.25ng/ml，术后3月内1117.05±182.46ng/ml，4月以上964.07±136.52ng/ml。结论：该浓度范围免疫抑制效果满意，排斥反应与药物中毒的发生率相对较少，可作为国人肾移植受者CsA峰值的理想治疗窗浓度范围的参考。
关键词 环孢素A；肾移植；血药浓度监测；治疗窗.
Clinical research of CsA -C2 therapeutic window concentration in renal transplant recipients
WANG Yiru,LIU Shikun,LIU Yulan，PENG Xiaozhi(The Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410013)
ABSTRACT OBJECTIVE：To search for the proper therapeutic window concentration of CsA in Chinese renal transplant recipients. METHODS: The concentration of CsA 2 hours after its oral administration was determined by FPIA method and analysised by the use of specific monoclone reagent kits. RESULTS:The ideal satisfactory immunosuppressive CsA- C2 was found as follows:The CsA- C2 was 1274.51±271.25ng/ml within the first month after transplantation,1328.59±197.25ng/ml in the second month,1117.05±182.46ng/ml in the third month and within the range of 964.07±136.52ng/ml four months latter. CONCLUSION:The above mentioned range of therapeutic window concentration of CsA- C2 was claimed to be ideal for Chinese renal transplant recipients with no marked toxic effects to the liver and kidney.
KEY WORDS: Cyclosporine A;renal transplantation; therapeutic drug monitoring.
CsA是一种高效免疫抑制剂。自80年代上市以来，广泛应用于各种器官移植患者的抗排异反应及自身免疫性疾病的治疗，临床疗效显著。但由于其治疗窗窄，生物利用度和药代动力学个体差异大，又有一定的肝、肾毒性。因此，人们通过监测治疗过程中的血药浓度以使CsA能发挥最大疗效和最大限度地减轻其毒性。近年来国外研究表明CsA峰值（C2）较C0 与AUC更为相关[1] 。我院也发现CsA峰值（C2）能更好的指导临床用药。本文通过对58例肾移植患者监测分析C2水平656例次，初步探讨在中国人群中C2监测法的临床意义和治疗窗范围。
1 材料与方法：
1.1一般资料： 为2001年1月至2003年02月在我院进行肾移植的病人58例。其中男性39例，女性19例；年龄22～56岁；首次移植病人55例，第2次移植病人3例。术后均采用三联免疫抑制方案（CsA＋霉酚酸酯/硫唑嘌呤＋强的松）。
1.2 仪器与试剂：TDXFLX药物浓度自动分析仪（美国Abboot公司）；CsA单克隆药盒（美国Abboot公司）；CsA（新赛斯平，中美华东医药有限公司）；霉酚酸酯(骁悉，罗氏公司)；硫唑嘌呤（依木兰，葛兰素威康有限公司）。
1.3血样采集和测定：所有患者在移植术后第三天，分别于服药后2小时（C2）抽取1ml静脉血，测定CsA峰值（C2）。1个月内每周采血2次，2个月内每周采血1次，3个月内每1～2周采血1次，3个月后每月采血一次，置EDTA抗凝管中备用。应用美国雅培公司的TDXFLX药物浓度自动分析仪和CsA单克隆药盒，依法操作，测定全血CsA浓度656次,其中男性446例次, 女性210例次。CsA标准曲线RMSE<2。
1.4排斥反应与肝肾中毒的判断标准[2]：（1）急排反应的诊断：突有高烧，寒战，全身不适，烦躁，移植肾处胀痛, 伤口渗液或腹腔引流液增多，尿量锐减或有血尿。血清肌酐急剧升高超过原有水平30%。彩超检查提示移植肾血管阻力升高、锥体长大，并排除梗阻、血管栓塞等外科并发症，用大剂量甲强龙0.5~1.0g/d冲击治疗症状缓解。移植肾穿刺活检证实为急性排斥反应。（2）急性CsA肝中毒的诊断：排除其他因素后，患者血胆红素≥34.2μmol/L，ALT或AST升高，甚至AKP升高。CsA减量后血胆红素、ALT、AST、AKP恢复正常。（3）急性CsA肾中毒的诊断：血清肌酐下降停滞或缓慢升高，尿量有所减少，Mg2＋重吸收减少，K＋和H＋分泌减少与尿酸排泄减少。CsA减量后症状很快好转。
1.5数据处理:全部数据均用x±s表示，组间比较用t检验。
2 结果
2.1将 人次全血CsA测定值按术后不同月份、不同临床表现分组，取其均值并比较各组间的浓度差异。临床表现正常组、急排组和急性肝肾中毒组全血CsA测定值比较，经统计学处理有显著性差异（p＜0.01)。其中正常组与中毒组、排斥组的浓度范围有一定重叠，详见表1。
表1 不同组别、不同时间的CsA-C2测定值(ng/ml) 术后时间 | 正常组 | CsA- C2中毒组 | 排斥组 |
＜1月 | 1274±271.25(274) | 696.57±140.65(24) | 1977.40±319.34(20) |
1～2月 | 1328.59±197.25(145) | 842.89±165.48(12) | 2003.76±278.05(12) |
2～3月 | 1117.05±182.46(67) | 683.30±56.43(3) | 1554.18±212.59(4) |
＞4月 | 964.07±136.52(43) | 632.75±32.17(3) | 1592.05±125.24(3) |
2.2 全血CsA-C2浓度与肝、肾中毒的关系(详见表2)。
表2.CsA峰值浓度与肝、肾中毒的关系
术后时间 | CsA浓度（ng/ml） | 中毒阴性例次 | 中毒阳性例次 | 发生率(%) | P |
1月 | ＞1500
＜1500 | 43
231 | 19
1 | 30.65
0.43 | ＜0.01 |
2月 | ＞1600
＜1600 | 17
128 | 11
1 | 39.29
0.78 | ＜0.01 |
3月 | ＞1400
＜1400 | 2
65 | 3
1 | 60.00
1.52 | ＜0.01 |
＞4月 | ＞1000
＜1000 | 13
30 | 3
0 | 18.76
0 | ＜0.01 |
2.3全血CsA- C2浓度与排斥发生率的关系详见表3
表3.CsA峰值浓度与排斥发生率的关系。
术后时间 | CsA浓度（ng/ml） | 排斥阴性例次 | 排斥阳性例次 | 发生率（%） | P |
1月 | ＜
＞ | | | | |
2月 | ＜
＞ | | | | |
3月 | ＜
＞ | | | | |
＞4月 | ＜
＞ | | | | |
3 讨论 环孢素A
如何寻找合适的时点浓度来反映患者AUC水平，并据其调整用药量，一直是临床面临的一个难题。晨起环孢素谷浓度C0由于取血方便，测量迅捷，临床沿用至今。国外近期的研究表明[1]，稳定期肝肾移植受者口服新山地明时，C0与AUC的相关性无显著性，而C2与AUC的相关性最好。因此推荐监测C2变化替代C0，可以更好地防止因环孢素用药不当出现急排或药物中毒。由于很多患者C0与C2的高低变化走向不完全一致，并且有试验[3]证明C12< C0，说明临床常用的C0，还不是真正意义上的谷值，尚且与AUC的相关性不显著。同时，C2变异系数小，它的变化也对AUC值影响最大。因此，作为监测浓度的指标，C2比C0稳定性好，并更能反映AUC的变化，不失为一种实用而相对准确的指标。
[1]Warens AN,Waters JB,Salama AD,et al.Improving the therapeutic monitoring of cyclosporine A[J].Clin Transplant,1999,13(2):193
[2]苏泽轩 于立新 黄洁夫 现代移植学[M] 北京 人民卫生出版社2000，05 .P171 P253
[3]谢森 唐礼功 潘铁军等.肾移植术后早期国产环孢素药动学的临床研究[J].中国医院药学杂志，2002，22（12）：718.
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