张钰娟（综述） 李奕（审校）   300211天津医科大学第二医院妇产科    　　米索前列醇（Misoprostol，Miso）是20世纪80年代人工合成的前列腺素E 1 衍生物，原用于治疗消化性溃疡，自1987年Rabe等首次提出Miso有终止早期妊娠的作用后，被广泛用于早孕药物流产 ［1］  。Miso多通过阴道或口服方式给药，但阴道放药不便且易增加感染机会，个别病例药物溶解不完全或阴道流血过多可能影响药物吸收;口服给药虽然依从性较好，但疗效平平，且部分患者会因呕吐而损失药量、影响效果，空腹时间过长也易引发低血糖反应。故近来国外一些学者开始探索舌下含服的方法，并初步显示了其可行性和优越性，为早孕药物流产开辟了更加简捷有效的新途径。    　　1 Miso舌下含服的药理学基础及相关研究    　　1.1 舌下含服的药物吸收机制 在各种给药途径中，舌下含服的药物吸收速度和生物利用度仅次于静脉注射和吸入。舌下黏膜渗透能力强，流经黏膜的血液经舌静脉、面静脉、后腭静脉和颈内静脉直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应，避开了胃肠道消化液的降解，且不受食物作用和胃排空状态的影响。　　1.2 Miso经不同给药途径的药代动力学研究 Tang等 ［2］  用气相层析同步质谱法测定了40例早孕妇女分别经舌下、口服、阴道、阴道加水的给药途径给予Miso400μg后的药代动力学指标。其体内活性代谢产物米索前列酸的血药浓度峰值（C  max  ）分别为574.8pg/ml、287.6pg/ml、125.2pg/ml、162.8pg/ml;到达峰值的时间（T  max  ）分别为26.0min、27.5min、72.0min、75.0min;舌下组的由曲线下面积AUC 360  决定的生物利用度显著高于另3组。Bygdeman等 ［3］  也报道了口服Miso的T  max  约为30min，阴道组的T  max  为70～80min，舌下组的T  max  与口服组一样，但血药浓度下降的显著慢。由此可见，舌下、口服、阴道3种给药途径中，舌下含服的C  max  最高，药物吸收速度最快且最完全。    　　1.3 Miso经不同给药途径的兴奋子宫肌作用研究 Aronsson等 ［4］  测定了舌下、口服、阴道给予Miso400μg后的子宫张力变化。宫内压开始增加的时间分别为11.5min、7.8min、19.4min，舌下组与口服组差异无显著性，但均显著快于阴道组。最大压值未明确指出，但除了给药后15min时舌下组的宫内压稍低于口服组外，其他同期均高于口服组和阴道组，且给药后75min、105min、135min时舌下组与口服组的差异有统计学意义。研究还发现，舌下组和阴道组均有规律宫缩，口服组却没有，其机制尚不清楚。可见，舌下组发挥兴奋子宫肌的作用比阴道组更快、比口服组更强。    　　2 Miso舌下含服的研究现状    　　目前国内已有关于舌下Miso用于预防剖宫产术后出血 ［5］  和足月妊娠引产 ［6］  的研究，也有用于绝经后妇女取环的报道 ［7］  。    　　Tang等 ［8］  首次将舌下Miso用于药物流产，其中的中期妊娠部分，对18例平均孕15周者给予400μg Miso舌下含服，每3h1次，每天最多5次，24h内胎儿娩出率为72.2%，48h内胎儿娩出率为94.4%，另一名孕妇于51.8h娩出胎儿，初步证实了舌下Miso 的可行性。Vimala等 ［9］  对50例平均孕17.5周的中期妊娠者给予800μgMiso单次舌下含服，24h内胎儿娩出率为82%，48h内胎儿娩出率为92%，表明大剂量单次给药与小剂量重复给药的药流效果相似，可见舌下Miso对终止中期妊娠也有较好的效果。    　　舌下Miso对早期妊娠药物流产的应用，仍处于起步阶段。国外近来才有相关研究，国内尚未发现这方面的报道。现有的研究虽初步显示了其可行性和优越性，但试验设计有待进一步完善，还有一些问题有待深入探索，现分析如下。    　　2.1 Miso舌下含服用于早孕药物流产 为了更加直观、有条理地描述现有的8个试验，将各试验的主要研究方法及评价指标列于表1。 　　表1 现有的Miso舌下含服用于早孕药流的临床研究（略）    　　注: ˇ 单用Miso; △ 口服200mg米非司酮36～48h后联合应用Miso;—未统计   　　Tang等 ［8］  是第一个将Miso舌下含服用于早孕药流的临床研究，首次证实了Miso舌下含服的可行性。Tang等 ［12］  是第一个比较舌下和阴道途径的随机对照试验。Wagaarachchi等 ［13］  是第一个米非司酮联合舌下Miso用于早孕药流的研究。Tang等 ［16］  则是第一个比较米非司酮联合舌下或阴道Miso的随机对照试验。    　　2.1.1 完全流产率 此类研究最关注的就是完全流产率的问题，由于受试对象入选标准、孕龄及用药剂量的差异，在一定程度上降低了各研究间的可比性。但通过仔细分析，有以下发现:（1）受试对象为静止性流产者，可能影响药流效果。上述研究中的受试对象，有的为正常妊娠，有的则为无胚胎妊娠或无生机妊娠等静止性流产 ［8，12，13］  。1985年由Berna -rd和Cooperberg提出的静止性流产的超声诊断标准为:①宫内妊娠囊平均直径≥2cm时仍无胎芽;②有胎芽，但无胎心搏动;③妊娠囊直径<2cm，无内容物生长而在随后的7～10天内持续缺乏胎心搏动。1998年Ashok等报道口服200mg米非司酮36～48h后阴道放置800μg Miso对孕9～13周的完全流产率为95%，Child等 ［17］  也报道此法对孕9周内的完全流产率达90.2%，但Wagaarachchi等 ［18］的研究中，用同样方法对孕6～13周无生机妊娠的完全流产率仅为84.1%，因此他们认为静止性流产的药流成功率偏低，可能与胚胎死亡后的低孕酮浓度有关。Wagaarachchi等 ［13］  与另3个米非司酮联合舌下Miso的研究相比，完全流产率较低，可能就缘于受试对象为静止性流产者，但也不除外用药剂量较小或孕龄较大所致。Tang等 ［8］  的完全流产率高于另3个单用舌下Miso的研究，似与该假说矛盾，但也可能与其样本数较小有关。故静止性流产是否会影响舌下Miso的药流效果，尚需对照试验证实。（2）孕龄越长，完全流产率可能越低。由于干扰因素较多，在各研究间进行比较有一定困难。可幸的是，Tang等 ［10］  统计了孕龄<7周、7～9周、>9周的完全流产率分别为100%、85.2%和78.6%，表明孕龄越长，完全流产率越低。米非司酮联合舌下Miso的4个研究也符合这一趋势。（3）是否用药剂量越大，完全流产率越高。现有研究的Miso用量为400μg、600μg或800μg不等，尚无同时比较各剂量效果的随机对照试验。Tang等 ［10］  和Cheung等 ［11］  分别对孕龄<7周的正常妊娠妇女给予舌下Miso600μg和400μg，完全流产率为100%和86%，表明600μg的疗效比400μg好。由于2个舌下含服800μgMiso的研究 ［14，16］  均未单独统计孕龄<7周的完全流产率，尚无法比较800μg与600μg的疗效，有待进一步研究。    　　2.1.2 平均排囊时间 平均排囊时间也是各研究的主要观察指标之一。总体上，米非司酮联合Miso比单用Miso的排囊时间短，仅Wagaarachchi等 ［13］  稍长（8.2h），可能也与受试者为静止性流产、孕龄较长或用药剂量较小有关。Tang等 ［12］  中，虽然舌下组的平均排囊时间（9.5h）明显短于阴道组（13.5h），却无统计学意义，可能与样本较小有关，尚需大样本的研究。Hamoda等 ［15］  研究中舌下组的排囊时间显著短于阴道组，但由于该研究为非随机试验，舌下组的孕龄也显著短于阴道组，故缺乏说服力。而在设计较完善的Tang等 ［16］  中，两组的平均排囊时间差异无显著性。    　　2.1.3 术后带血天数及血红蛋白含量变化 现有5个研究统计了药流术后的平均带血天数，12～20天不等，尚未发现舌下组与阴道组有差别。6个研究 ［8，10～12，14，16］  比较了给Miso前、术日、术后7天和43天的血红蛋白含量，差异均无显著性，表明患者的失血较少，对血液成分的影响较小。    　　2.1.4 副反应 上述研究中，舌下组的主要副反应发生率为:腹痛89%～100%、腹泻40%～72%、恶心44%～68%、呕吐18%～57%、寒战30%～82%，发热（体温≥38℃）39%～79%。其数值变异较大可能由各研究中受试者孕龄及用药剂量等因素的差异所致。在与阴道给药的对照性研究中，舌下组呕吐、腹泻的发生率显著高 ［12，15，16］  。Chong等 ［19］  研究发现Miso的口服水溶液与口服片剂、直肠、阴道给药相比，开始发生缩宫反应的时间显著短，但寒战和发热的副反应也显著高。研究者将其推断为增加的副反应是由米索前列酸的高血药浓度所致，因其既作用于子宫受体，也可作用于其他部位的受体，故提出警示:当舌下含药能更好地吸收并引起更快更强子宫收缩的同时，也可能引起更大的副反应。这一假说恰被舌下组呕吐、腹泻的高发生率所验证，可能与其兴奋胃肠道平滑肌的作用更强有关。故需同时比较舌下含服不同剂量Miso的疗效和副反应，以确定疗效又好、副反应又小的最佳用药剂量。    　　2.1.5 依从性 舌下组的完全流产者中，80%～90%认为腹痛可忍受，76%～85%认为阴道流血可接受，80%～98%如再次非意愿妊娠仍将选择舌下含药方法，88%～90%愿将此法推荐给他人。Hamoda等 ［15］  进行的非随机试验中，虽然舌下组的副反应发生率高于阴道组，但更多患者选择舌下含服的方法且满意率也高于阴道组，因此研究者推断，患者宁可接受较多的副反应而尽量避免阴道给药。这些都充分说明了舌下含药的良好依从性。    　　但因尚无专供舌下含服的剂型，现有的研究均将口服片剂置于舌下。药片约经10～l5min溶化，为使药物尽量通过口腔粘膜吸收完全，嘱患者15min内不能吞咽 ［8］  。有少数患者反映不喜欢含药时的口感，这也为我们提出了可发展的空间，即能否研制出体积较小、水果口味、易含化崩解的Miso舌下含服剂型。    　　2.2 尚无舌下Miso与口服Miso的对照性研究 由现有资料可见，尚无舌下与口服的对照性研究，而口服给药恰是我国早孕药物流产的标准方法。许多文献都提及了EI-Refaey等 ［20］  的研究，该试验结果显示了用于早孕药流的米非司酮联合阴道或口服Miso的完全流产率分别为95%和87%。Zieman等 ［21］  的药代动力学试验也表明，虽然阴道组的血药峰值出现慢且较低，但可保持至给药后4h，使得由AUC 360  决定的生物利用度是口服组的3倍，正好解释了阴道比口服给药临床效果好的原因。Khan等 ［22］  的药代动力学试验也得到相似结论，阴道组的AUC 240  几乎是口服组的3倍。由此推论，只要舌下比阴道给药的临床效果好或相似，就比口服效果好，因而研究者们更关注于比较舌下与阴道给药的效果。但这并不意味着没必要比较舌下与口服，基于科学研究的严谨性和全面性，仍需进行同时比较3者的临床研究。综上所述，Miso舌下含服用于早孕药流的研究已取得一定成果，初步显示了给药方便、效果良好、降低了阴道给药的感染机会、不受食物作用和胃排空状态影响的优势，对此法的进一步探索和完善，必将推动我国乃至全世界计划生育事业的发展。 　　参考文献     　　1 Chong YS，Su LL，Arulkumaran S.Misoprostol∶a quarter century of use，abuse，and creative misuse.Obstet Gynecol Surv，2004，59（2）:128-140.    　　2 Tang OS，Schweer H，Seyberth HW，et al.Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol.Hum Reprod，2002，17（2）:332-336.    　　3 Bygdeman M.Pharmacokinetics of prostaglandins.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2003，17（5）:707-716.    　　4 Aronsson A，Bygdeman M，Gemzell-Danielsson K.Effects of misoprostol on uterine contractility following different routes of administration.Hum Reprod，2004，19（1）:81-84.    　　5 罗小金.米索前列醇用于预防剖宫产术后出血的临床效果观察.中国现代医学杂志，2004，14（4）:117-119.    　　6 庞云霞，张五叶.舌下含服米索用于足月妊娠引产84例临床分析.中华实用医学，2002，4（20）:29-30.    　　7 胡秀珍，孙五香.米索前列醇舌下含化用于绝经后妇女取环效果分析.中华医学实践杂志，2003，2（6）:542.    　　8 Tang 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