四川省中医药研究院 张 毅 研究员（610041）    提高临床疗效和学术水平是当前中医医疗亟需解决的问题，关系到"中医牌还能打多久"这个中医的命运问题。这个问题已经引起中医药管理部门和中医学术界的高度重视，所以，积极进行中医临床科研，不仅具有较大的学术价值，也有重要的历史意义。（一）科研目的    研究目的是整个临床科研所要研究和解决的问题，它是整个研究设计的核心。换言之，就是整个研究研究想要说明的问题、要达到的目的或目标。它是制定临床方案或研究计划的前提，只有围绕研究目的来制定临床研究方案和计划，才能达到预期的结果。研究目的将直接制约和限定着受试对象、处理因素、研究效应指标。1.确立研究目的原则和依据    (1)研究目的应具体明确，具有可行性，要结合中医药特点。一个临床研究宜围绕一个主要目的设计，一般不宜过多或涉及面过宽。    例：同样是治疗中风的药物，由于该病有中经络和中脏腑的不同，脑血管疾病分别有急性期和恢复期之别，在确定研究目的时，就不能笼统地"观察本药对中风的临床疗效"，而应当具体写明是观察本药对该病恢复肢体功能(或语言功能)的临床疗效，还是侧重在了解该药对急性期神志昏迷的改变或称为醒脑开窍作用，二者在临床设计上其受试对象、处理因素、效应指标的评价都是决然不同的。     (2)参照既往实验室研究。临床研究前的药效学研究证实已有的药理效用，可以在临床研究中进行设计。就是说临床研究目的应与药效学研究相对应。而临床前的毒理学指标对研究目的的确立也很有指导意义。一般在毒理学研究中的某些毒性反应，在临床研究中也应有针对性的设计观察。例：肿瘤的辅助用药中有升高白细胞及提高免疫功能的药物，因为二者的临床疗程不同，前者一般在一个月之内，而提高免疫功能的观察周期一般为2-3个月，如果慢性毒性研究没有达到要求的时间，在确立研究目的时就不能设计观察其提高免疫的功能。    (3)参照处方组成功能特点或既往的研究工作基础。由于中药药理学的特殊性，其实验室的药效学研究对某些疾病来说，还不容易达到真实客观反映其药效的要求，有时候需要参考其处方组成和功能主治特点，或既往研究基础来确立研究目的。还要根据处方中有无十八反、十九畏或特殊毒性组成的药，在研究目的中特别指明安全性观察将要引起注意的内容。     (4)要注意听取专家的意见。有时候某个中药可能对几种疾病或多个方面都有一定作用，专家可能会科学客观地提出指导性的意见，或主管部门根据法律法规要求，对其做出某些限定。这些在确立研究目的时，均应予以充分关注。    (5)任何临床研究目的的确立，由于在人体进行，都应履行正规的法律法规审批程序，也不应延伸或扩展研究目的的范围。 2．研究目的表述    (1)首先在临床研究方案中要有专题进行表述，要十分重视其表述的内容。    (2)表述要具体明确。比如有的只写"为观察本药的疗效及安全性"就不够具体规范，本药是指什么制剂形式，对什么病证的疗效，哪方面的疗效（是防治的疗效，还是治疗改善某一症状指征的疗效，是辅助治疗的疗效还是合并用药的效果）等等，均不得而知，由于目的不明确，在研究设计时容易出现针对性不强，导致整个研究的失败或缺陷过多。    (3)研究目的表述，有时候可以突出地侧重在某些方面，不一定涉及面太宽，可以罗列几点。    如对某肿瘤用药的研究目的表述："①观察减轻放疗、化疗毒性的作用；②观察对气虚血瘀证候的治疗效果；③观察提高某种肿瘤患者免疫功能的作用；④观察该药的安全性及不良反应"。有时也需要有针对性地特别指出某一具体方面，例如"观察某药的安全性及耳毒性作用和对皮肤的损害"等等。（二）病例    选择合格的病例，是临床研究的重要环节。病例选择涉及受试样本、合格受试者标准和受试病例的导入等内容。    1．受试样本    受试样本主要指接受临床研究的一部分个体病例而言。样本含量的大小一般依研究阶段和受试病种而定。如新药临床试验规定，Ⅰ期临床研究：受试例数一般为20~30例。Ⅱ期临床研究：研究组例数不少于100例，对照组例数与之均等；采取多中心临床研究，每个中心所观察的例数（指试验组）不少于20例；避孕药要求不少于100例。Ⅲ期临床研究：研究组一般不少于300例，对照组例数不少于研究组例数的1/3，采取多中心临床研究，每个中心所观察的例数不少于20例。避孕药要求不少于1000例。Ⅳ期临床研究：新药试生产期间的临床研究单位30个，病例数不少于2000例。但是对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少研究例数。     在具体临床研究确定受试样本（分析研究结果时同样参照）时，应注意以下几个问题：    1.处理好样本与总体的关系。总体是同质的个体所构成的全体，总体所包含的个体数可以为无穷大，而且往往是设想的或抽象的。要研究总体的规律，不可能将总体的所有个体都观察到，而只能对总体中所抽取的一部分个体（样本）进行观察，并依据样本所得到的结果来推测总体的情况。例如，所有高血压病人都具有患高血压这个同质的特征，是一个总体；用某种新药观察治疗高血压病人100例，有效率为60%；我们所观察到的只是含量为100的一个样本，如果用这个新药治疗其他高血压病人，是否也会获得同样的效果呢？这就需要以样本的疗效来推测总体的疗效。而能否正确地从样本来推测总体，关系到研究结论正确与否的关键问题。    2.样本的选择要有代表性。代表性是指从统计学上讲样本的抽样应符合总体规律，即临床研究的受试者应能代表靶人群的总体特征，既要考虑病种，又要考虑病情轻重；所选的病种应符合药物的作用特点，在临床研究中药物的疗效能充分体现药物的药理作用；同时，在选择病情的轻重方面也不能偏倚，不能只选轻病人或只选重病人，更不能研究组选轻病人，对照组选重病人。    3.样本的含量应符合统计学要求。样本的大小是涉及研究结论可靠性以及最有效利用人力资源的重要问题。在实验设计中，若样本含量过少，所得指标不够稳定，结论缺乏充分的根据；若样本含量过多，会增加实际工作中的困难，并造成人力和物力的浪费。样本含量的大小应根据研究目的、使用此方法的对象的多少、不同研究阶段、研究目的及评价方法的难度而定，并应符合统计学的要求。从统计学意义上将，样本越大，越和总体的情况相接近，正确性越高；样本越小，抽样误差相应地越大，往往得出错误的结论。     但是，样本的含量往往依从于受试病种。例如降压药受试例数可根据上述不同研究阶段选择样本数，因为使用降压药的患者较多，而且评价方法简单易行。但治疗急性心肌梗塞的溶栓药则例数可以少些，因为溶栓治疗要求在急性心肌梗塞发病后6~8小时内进行，但病人发病后往往不可能及时就诊，再加上作冠状动脉造影准备工作，不能在6~8小时进行溶栓的患者比较多，且冠状动脉造影技术有一定难度，故样本量可以少一些。     总之，样本含量的大小或受试例数的多少应按统计学要求和专业知识而定，并考虑研究目的、接受新药、新方法对象的多少、不同研究阶段和研究类型等因素。如果治疗特殊病种病例可以少些，如果是预防性药则例数应多。用于治疗的药则可以相对少些，估计不良反应发生率则例数应多些。具体例数应该通过统计计算得出。 2. 合格受试者标准    2.1诊断标准    中医临床科研的目标，既有治疗中医疾病、中医证候者，也有治疗西医疾病和临床症状者。所以，临床研究的设计要求其基本体例是凡以中医病、证为研究对象者，先考虑中医病证和证候的诊断标准。考虑到临床实际中，中医病证治疗往往参合西医疾病的诊断，所以在以中医病、证为研究对象时，如果中医病证与西医病名相对应，则应加列西医病名，并列出西医病的诊断标准及检测指标作为参考；如果中医病证不与西医病名相对应,则可不必列出西医病名。在以西医病名为研究对象时，则先列出西医诊断标准，同时列出中医证候诊断标准。     2．1.1西医诊断标准    西医诊断标准应采纳国内普遍接受的诊断标准，或权威性机构颁布之标准、全国性专业学会标准和一些权威性著作标准，以及国际上通用标准。对疾病有不同分型的要列出分型（或分期、分度、分级）标准。诊断标准原则上要公认、先进、可行，要求注明西医诊断标准的名称、来源（包括原作者和修订者）、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式如等效采用或参照拟订。    2．1.2中医病名诊断标准    中医病名的诊断标准应分别参照各自现行的全国统一标准来制定，若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。对疾病有不同分类的要列出分类（或分期）标准。同样，中医病证诊断标准原则上要公认、先进、可行，要求标明中医诊断标准的名称、来源(包括原作者和修订者)、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式如等效采用或参照拟订。    2．1.3中医证候诊断标准    辨证论治是中医学术的主要特点之一。中药新药研制也必须遵循中医理论的这一特点，无论以中医病种还是以西医病种为研究对象，均离不开中医辨证。中药新药研究要突出中医辨证特色，体现中医的理论特点是必须坚持的一项原则，因此中医证候的诊断及观察对研究任何中药新药都是必备的内容。    中医证候的诊断标准也应分别参照各自现行的全国统一标准来制定，若无现行标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国际会议等提出的标准。同样，中医证候诊断标准原则上要公认、先进、可行，要求标明诊断标准的名称、来源(包括原作者和修订者)、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式如等效采用或参照拟订。    中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次症，并将主症和次症分别列出；要注意到中医舌、脉特征；为使观察指标的客观化，症状需分级量化。症状的分级量化应根据病症情况决定，分级量化要合理，应具有权威性和引之有据，并标明量化标准及标准来源。缺少公认标准而由研究者自行拟定的标准，应注意进行方法学和标准依据的综合考察，使其具有合理性、科学性和先进性，特别注意证候的特异性指标或特征性指标。例如，瘀血证的共性特征是刺痛，痛有定处，拒按，舌紫暗或有瘀斑，脉涩。而根据不同病种瘀血发生的部位差异则在共性的基础上表现出该病种特有的证候特征。如冠心病心绞痛在上述基础上加胸闷、心痛的特征；血淤胞宫则有少腹痛、痛经、经血色黑有血块或闭经等特征。3. 排除标准    根据研究目的，可考虑以下因素具体决定某种中药新药临床研究的病例排除标准，如年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。研究阶段不同，其病例排除标准也不一致。如新药Ⅰ期临床研究排除标准如下： ① 包括18岁以下的儿童和50岁以上受试验的人。 ② 健康检查不合格，肝、肾功能检查异常者。③ 经常使用其它药物或可能对研究药物过敏者。④ 妊娠期、哺乳期、月经期，嗜烟、嗜酒者。⑤ 注意排除可能影响研究结果和研究对象健康的隐性传染病。⑤ 不能表达其允诺，如精神病患者，监狱中的犯人。4． 病例剔除与脱落标准：    按照统计学原则，全体受试者均应纳入统计处理，不得任意舍弃。因此，在研究设计时应明确规定病例剔除与脱落标准，以确保研究成功。    4．1 病例的剔除    不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽符合纳入标准而纳入后未曾服药的病例，需予剔除。    4．2 病例的脱落    符合纳入标准而因某种原因未完成研究的病例，当属脱落病例。它包括受试者自行退出和医生认定受试者退出的病例。① 受试者依从性差。② 发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例。③ 盲法研究中被破盲的个别病例。④ 受试者自行退出的病例。⑤ 未按研究方案规定用药的病例。统计学分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因无效而自行脱落者应记入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落，应按研究方案中的规定处理。所脱落的病例不得超过病例总数的5%。超过5%，需说明脱落的原因；超过10%，研究结论不可信。5.病例的研究导入    受试者在临床研究前，应进行研究前的准备工作。如研究前受试者有服用与本研究相关的药物时，应停药。停药时间按照研究前服用药物的半若在停药洗脱期后符合纳入受试标准者，方可进入研究导入。